EP0600915A1 - Composition a base de buis pour le traitement de l'infection par le vih (virus de l'immunodeficience humaine) - Google Patents

Composition a base de buis pour le traitement de l'infection par le vih (virus de l'immunodeficience humaine)

Info

Publication number
EP0600915A1
EP0600915A1 EP92915740A EP92915740A EP0600915A1 EP 0600915 A1 EP0600915 A1 EP 0600915A1 EP 92915740 A EP92915740 A EP 92915740A EP 92915740 A EP92915740 A EP 92915740A EP 0600915 A1 EP0600915 A1 EP 0600915A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
composition
aids
treatment
plant
preventive
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
EP92915740A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
EP0600915B1 (fr
Inventor
Jacques Durant
Pierre Dellamonica
Alain 69 Avenue Durandy Rebouillat
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
REBOUILLAT Alain
Universite de Nice Sophia Antipolis UNSA
Original Assignee
REBOUILLAT Alain
Universite de Nice Sophia Antipolis UNSA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by REBOUILLAT Alain, Universite de Nice Sophia Antipolis UNSA filed Critical REBOUILLAT Alain
Publication of EP0600915A1 publication Critical patent/EP0600915A1/fr
Application granted granted Critical
Publication of EP0600915B1 publication Critical patent/EP0600915B1/fr
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)

Definitions

  • the subject of the invention is a composition based on boxwood for the treatment of acquired immuno-depression syndrome (S.I.D.A) as well as patients seropositive for this retrovirus as well as all the pathologies in which TNF (Tumor Necrosis
  • Patent FR-A-2,425,241 describes a hair product for stopping hair loss.
  • Patent FR-N "3.114 M describes a medicament based on extract or active bodies extracted from boxwood which strengthens the power of the heart muscle and has a stimulating action on the heart.
  • -FR- A- 2,615,394 this patent describes the use of certain 17 ketosteroids, possibly with an immunomodulator and / or an antiviral agent, to manufacture a medicament for the treatment and prevention of retroviral infections.
  • REPLACEMENT SHEET (4, 3-b) (3 r 4-f) indoles for the preparation of drugs useful for the treatment of AIDS.
  • compositions based on Buxus Sempervirens capable of combating tuberculosis as well as the methods for obtaining them.
  • the subject of the invention is the application of a plant from the buxaceous family for the preparation of a medicament intended for the preventive and / or curative treatment of AIDS or similar syndromes as well as the treatment of patients seropositive for this retrovirus.
  • the subject of the invention is a composition for the treatment of immune deficiency by correcting the parameters currently used to define this pathology by the fact that it uses a plant from the buxaceous family.
  • Another object of the invention is to combine an active principle intended for the treatment of AIDS, or of similar syndromes, and a composition containing a plant of the buxaceous family in the pure state or in combination with inert and pharmaceutically excipients. acceptable.
  • the main species of buxaceous is boxwood: Buxus sempervirens.
  • the part used is essentially the leaf of the plant.
  • the part used is also the stem (wood), the root and the bark of the root.
  • composition notably consists of steroidal alkaloids specific to the buxaceous family derived from cycloartol: cyclobuxine D, especially buxamine.
  • cyclobuxine D especially buxamine.
  • the subject of the invention is also the application of a plant from the buxaceous family for the preparation of a medicament intended for the treatment of conditions in which TNF intervenes.
  • the dosage used is approximately 330 mg every 8 hours in powder form and administered in capsules.
  • This powder is obtained by passing through a mixer, the size of the particles obtained is approximately 50 microns. The grinding is done intermittently to avoid any overheating likely to alter the active product (s). The powder is then put in capsules which are stored dry in sachets of 50 capsules.
  • the toxic dose registered in the Codex in 1974 and 1979 would be more than 4 grams for the tincture and 10 g in decoction.
  • the dosage chosen is therefore below the values likely to be toxic.
  • This Codex listed plant is known for a number of toxic effects from a certain dose.
  • Figure 1 is a schematic view showing the evolution of CD4.
  • Figure 2 is a schematic view showing the evolution of CD3.
  • Figure 3 is a schematic view showing the evolution of CD8.
  • Figure 4 is a schematic view showing the evolution of lymphocytes.
  • CPE cytopathic effect
  • RT reverse transcriptase
  • CPE cytopathogenic effect
  • the product dissolved in N-methyl pyrrolidone is studied at different concentrations (0.015 to 50 ⁇ g / ml). Before infection, the cells are incubated with or without product for 1 hour at 37oC.
  • test is carried out in duplicate: one part on infected cells, for determining the antiviral activity and the other part on uninfected cells, to determine the cytotoxicity of the product.
  • the first series is infected with HIV (suspension of LAV-1-BRU virus Barré-Sinoussi et al., Science, 220, 868 (1983) containing approximately 200 to 300 TCID 50 ) while the other series receives 100 ⁇ l of medium RPMI [containing 10% fetal calf serum, 100 U / ml of penicillin, 100 ⁇ g / ml of streptomycin and 2 umoles / ml of glutamine (8 x 10 4 cells per ml)].
  • medium RPMI containing 10% fetal calf serum, 100 U / ml of penicillin, 100 ⁇ g / ml of streptomycin and 2 umoles / ml of glutamine (8 x 10 4 cells per ml)].
  • Cell viability is determined according to a modification of the technique described by R. PAUWELS et al., J. Virol. Meth., 20, 309-321 (1988).
  • the wells, still containing the cells (infected or non-infected), receive 20 ⁇ l of a solution of MTT (4,5-dimethylthiazol-2-yl 2,5-diphenyl tetrazolium bromide) at 7 mg / ml in buffer isotonic phosphate.
  • MTT 4,5-dimethylthiazol-2-yl 2,5-diphenyl tetrazolium bromide
  • MTT 4,5-dimethylthiazol-2-yl 2,5-diphenyl tetrazolium bromide
  • the infected cells are lysed at about 60-70% compared to the uninfected cells.
  • the formula :
  • DO treated and inf. Cells
  • DO treated and non-inf. Cells
  • DO untreated and inf. Cells
  • the reverse transcriptase (RT) activity is proportional to the amount of acid-precipitable radioactivity.
  • The% inhibition of viral production is calculated using the formula:
  • the product defined above also exhibits anti TNF (umour Necrosis Factor) activity.
  • TNF is a cofactor for the activation of the HIV virus, especially in chronically infected cells.
  • the TNF production study was carried out on mononuclear cells from 4 healthy donors, isolated from peripheral blood on a Ficoll gradient. After washing, the cells are cultured in microtiter plates at the rate of 7.5 ⁇ 10 5 cells / well in 100 ⁇ l of medium.
  • the cells are incubated with or without product (concentrations ranging from 1.5 to 50 ⁇ g / ml) for 30 minutes at 37 ° C. before stimulation with 10 ng / ml of Phorbol 12-Myristate 13-Acetate (PMA).
  • PMA Phorbol 12-Myristate 13-Acetate
  • the supernatants of the various cultures were removed for the assay of TNF.
  • the activity is estimated by measuring the cytotoxicity of supernatants with respect to a line of murine fibroblasts sensitive to TNF ⁇ and ⁇ .
  • the cytotoxicity is estimated by the cell viability measured by MTT and compared with the cytotoxicity obtained by a standard range of recombinant TNF a.
  • This experiment reveals an activity that inhibits the production of TNF, the IC 50 of which is close to 10 ⁇ g / ml.
  • the anti-TNF activity is particularly interesting and allows application to the treatment of diseases in the mechanism of which this factor intervenes. Examples may be cited in particular: septic shock, respiratory distress syndrome, asthma and other chronic respiratory diseases bone resorption diseases, graft-against-host reaction rejection of allograft, fever and myalgia linked to AIDS infections and AIDS-related cachexia, Crohn's disease, ulcerative colitis malaria and the cerebral form of malaria.
  • V.I.H virus Human Immunodeficiency Virus
  • AIDS demonstrated significantly better 6-month survival in patients treated with A.Z.T. (98%) compared to the placebo group (78%).
  • This product therefore had marketing authorization (A.M.M) in 1987 under the name of Retrovir (registered trademark).
  • Professor DOURNON reported on an exhaustive and prospective study of 365 patients suffering from AIDS or ARC-Syndrome of unfavorable results.
  • the beneficial effect of A.Z.T. does not exceed 6 months. From this date, CD4 lymphocytes and the frequency of opportunistic infections return to their original value. Survival is similar to that of untreated patients and no longer changes the natural course of the disease.
  • the present invention also relates to combinations consisting of an active principle known for its antiretrovirus activity and of a composition comprising a plant of the buxaceous family in the pure state or in the presence of pharmaceutically acceptable excipients.

Abstract

L'invention a pour objet une composition à base de buis pour le traitement du syndrome d'immuno-dépression acquis (S.I.D.A) ainsi que les patients séropositifs pour ce rétrovirus et les syndromes analogues. La composition pour le traitement d'un déficit immunitaire en corrigeant les paramètres actuellement utilisés pour définir cette pathologie est caractérisée par le fait qu'elle utilise une plante de la famille des buxacées. La composition est essentiellement constituée d'alcaloïdes stéroïdiques spécifiques de la famille des buxacées dérivés du cycloarténol: cyclobuxine D, buxamine notamment et d'autres composés. Traitement de l'infection par le VIH (virus de l'immunodéficience humaine) et pathologèses à TNF.

Description

"Composition à base de buis pour le traitement de l'infection par le VIH (virus de 1'immunodéficience humaine"
L'invention a pour objet une composition à base de buis pour le traitement du syndrome d'immuno-dépression acquis (S.I.D.A) ainsi que les patients séropositifs pour ce retrovirus ainsi que toutes les pathologies dans lesquelles le TNF (Tumour Necrosis
Factor) peut être impliqué directement et indirectement.
L 'état de la technique peut être défini par les activités pharmacodynamiques connues à ce jour du buis : Buxus sempervirens L ; BUXACEES et par les nombreux brevets décrivant l 'utilisation d 'extrait comportant desalcaloïdes et en particulier de 17- cetostéroïdes ou non pour fabriquer un médicament pour le traitement et la prévention des infections rétrovirales .
Depuis l 'antiquité, les extraits des parties du buis, surtout des feuilles, de l 'écorce et des branches présentent certaines propriétés pharmacodynamiques .
Les feuilles étaient utilisées comme laxatifs, l 'écorce comme agent sudorifique et fébrifuge, les graines comme astringent et tonique. Le brevet FR- A- 2.425.241 décrit un produit capillaire pour arrêter la chute des cheveux.
Le brevet FR-N " 3.114 M décrit un médicament à base d 'extrait ou de corps actifs extraits du buis qui renforce la puissance du muscle cardiaque et ayant une action stimulante sur le coeur. -FR- A- 2.615.394 : ce brevet décrit l 'utilisation de certains 17 cétostéroïdes, éventuellement avec un immunomodulateur et /ou un agent antiviral , pour fabriquer un médicament pour le traitement et la prévention des infections rétrovirales.
-EP 0394.112 : ce brevet décrit l ' utilisation de dipyrido
FEUILLE DE REMPLACEMENT (4, 3-b) (3r4-f) indoles pour la préparation de médicaments utiles pour le traitement du SIDA.
-EP 0419.861 __2 ; ce brevet décrit le dibenzo b,f 1 ,4 oxazépine (et thiazépine) -ll (lOH) -ones et -thiones et leur utilisation pour la prévention ou le traitement du SIDA.
-EP 0417.534 Al : ce brevet décrit le pyrido 2, 3-b 1, 4 benzoxazépine- (et -thiazépine) -6( 5H) -ones et -thiones et leur utilisation pour la prévention ou le traitement du SIDA.
-GB-A-782.469 : ce brevet décrit des compositions à base de Buxus Sempervirens aptes à combattre la tuberculose ainsi que les procédés pour les obtenir.
L'invention a pour objet l'application d'une plante de la famille des buxacees pour la préparation d'un médicament destiné au traitement préventif et/ou curatif du SIDA ou de syndromes analogues ainsi que le traitement des patients séropositifs pour ce retrovirus.
L'invention a pour objet une composition pour le traitement de déficit immunitaire en corrigeant les paramètres actuellement utilisés pour définir cette pathologie par le fait qu'elle utilise une plante de la famille des buxacees.
Un autre objet de l'invention est d'associer un principe actif destiné au traitement du SIDA, ou de syndromes analogues, et une composition contenant une plante de la famille des buxacees à l'état pur ou en combinaison avec des excipients inertes et pharmaceutiquement acceptables.
La principale espèce de buxacees est le buis : Buxus sempervirens.
La partie utilisée est essentiellement la feuille de la plante. La partie utilisée est également la tige (bois), la racine et l'écorce de la racine.
La composition est notamment constituée d'alcaloïdes stéroïdiques spécifiques de la famille des buxacees dérivés du cycloartenol : cyclobuxine D, buxamine notamment. De nombreux livres et articles déjà parus concernent la constitution du buxus, dont les principales références bibliographiques sont :
- ATTA-UR-RAHMAN, AHMED-D, ASIF-E, AHMAD-S, SENER-B, TURKOZ-S. CHEMICAL CONSTITUENTS OF BUXUS-SEMPERVIRENS J-NAT-PROD (LLOYDIA) 54 (1).1991.79-82
- RAHMAN-A-U, AHMED-D, IQBAL-CHOUDHARY-M, TURKOZ-S,SENER-B.
CHEMICAL CONSTITUENTS OF BUXUS-SEMPERVIRENS.
PLANTA-MED 54(2).1988.173-174. - RAHMAN-A, ASIF-E, AHMED-D, SENER-B, TURKOZ-S.
HEJ RESEARCH INSTITUTE OF CHEMISTRY, UNIVERSITY OF KARACHI,
KARACHI-32 PAK.
NEW ALKALOIDS FROM BUXUS SEMPERVIRENS
J-NAT-PROD-LLOYDIA, 1989, VOL/ISS/PG.52/6 (1319-1322), ISSN:0163- 3864
L'invention a également pour objet l'application d'une plante de la famille des buxacees pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des affections dans lesquelles intervient le TNF. La posologie utilisée est d'environ 330 mg toutes les 8 heures sous forme de poudre et administrée en gélules.
Cette poudre est obtenue par passage au mixeur, la taille des particules obtenues est d'environ 50 microns. Le broyage est fait de manière intermittente pour éviter tout échauffement susceptible d'altérer le ou les produits actifs. La poudre est alors mise dans des gélules qui sont stockées au sec dans des sachets de 50 gélules.
La dose toxique inscrite au Codex en 1974 et 1979 serait supérieure à 4 grammes pour la teinture et 10 g en décoction. La posologie choisie est donc en deçà des valeurs susceptibles d'être toxique.
En décembre 1990, les inventeurs ont observé qu'une des patientes présentait des caractéristiques immunitaires non compatibles avec son stade dans la classification du CDC. Cette patiente, en effet, a présenté une pneumocystose pulmonaire en Août 1989 d'évolution favorable sous traitement adapté. Celle-ci a retenu l'attention des inventeurs, car dix huit mois après cette première infection opportuniste, son taux de CD4 était anormalement élevé compte-tenu de l'évolution naturelle connue de cette maladie (la moyenne de survie de cette infection opportuniste étant de quatorze mois lors de sa contamination).
Au décours d'une consultation prévue, il a été réalisé un interrogatoire rétrospectif "policier" qui a permis de mettre en évidence que ladite patiente ingérait régulièrement depuis cette époque, de nombreuses plantes.
Dans un premier temps, il a été établi la chronologie de la prise de ces différentes plantes par rapport à l'évolution des CD4 et il a été constaté, après étude des résultats, une corrélation entre la remontée des CD4 et la prise de buis.
Cette plante répertoriée dans le Codex est connue pour un certain nombre d'effets toxiques à partir d'une certaine dose.
Ceci a donc permis de définir de façon empirique une dose dont il est possible d'espérer un effet thérapeutique mais dénuée de tout effet toxique.
Des gélules ont été fabriquées pour continuer de façon rationnelle le traitement.
LES FAITS :
- patiente, de sexe féminin - sérologie HIV (Human Immunodeficiency Virus) positive découverte en Août 1986
- interruption thérapeutique de grossesse en 1988 et 1989
- toxicomanie intraveineuse à l'héroïne débutée en 1982 et stoppée transitoirement en 1985. Depuis, prise intermittente de drogues.
- date probable de contamination : 1980-1985
- autres antécédents médicaux : syndrome dépressif avec 3 tentatives de suicides en 1982. Hépatite virale B en 1983.
- 8/89 : hospitalisation pour altération de l'état général avec fébricule à 38, toux. Découverte d'une pneumocystose au lavage bronchoalvéolaire traitée par aérosol de lomidine pendant 21 jours. Evolution clinique favorable.
- 8/89 : mise sous traitement par Zidovudine (Rétrovir marque déposée) à la posologie de 300 mg toutes les 8 heures. En raison d'une intolérance digestive, ce traitement a été stoppé volontairement par la patiente un mois plus tard. à partir de cette date, la patiente est suivie mensuellement en hôpital de jour. L'évolution de la maladie est sans particularités hormis un syndrome dépressif chronique ; l'état général étant parfaitement conservé. Aucune autre infection opportuniste et secondaire n'a été observée durant cette période.
- l'évolution de ces paramètres immunologiques (CD4 - CD8 - CD3/ mm3 et Antigénémie P24) est résumée dans le tableau suivant :
* Interruption volontaire et thérapeuthique de grossesse ** Pneumocystose pulmonaire prouvée à la fibroscopie avec lavage bronchoalvéolaire
FEUILLE DE REMPLACEMENT Lors du suivi prospectif, une corrélation entre la quantité de prise de buis ingérée et 1'augmentation de CD4 a été constatée par les inventeurs. En effet, celle ci a arrêté spontanément la prise de buis à partir du 15 février 1991 jusqu'au 6 mars 1991. Dès lors une chute importante des CD4 (110/mm3) a été observée.
A partir de cette date, la patiente a repris de manière régulière les gélules et les inventeurs ont observé une remontée quasi-linéaire des lymphocytes CD4. Au 30 avril 1991, la patiente présentait un taux de CD4 dans les limites inférieures de la normale. Par ailleurs, l'état général de la patiente s'est amélioré avec une reprise pondérale de 4 kilos en l'espace de deux mois.
Durant cette période, aucune autre thérapeutique particulière n'était prescrite. Le suivi prospectif des paramètres immunitaires est représenté sur les schémas suivants :
Les graphiques ci-joints sont donnés à titre d'exemples indicatifs et non limitatifs. Ils représentent un mode de réalisation préféré selon l'invention. Ils permettront de comprendre aisément l'invention.
La figure 1 est une vue schématique mettant en évidence l'évolution des CD4.
La figure 2 est une vue schématique mettant en évidence l'évolution des CD3. La figure 3 est une vue schématique mettant en évidence l'évolution des CD8.
La figure 4 est une vue schématique mettant en évidence 1'évolution des lymphocytes.
MISE EN EVIDENCE DE L'ACTIVITE ANTIVIRALE (extraction hydroalcoolique Ethanol 80 % Eau 20 %) L'activité anti-HIV a été déterminée :
lo) par la mesure de 1 'inhibition de 1'effet cytopathoqène (CPE) et de la production de la transcriptase inverse (RT) sur des cellules lymphoblastoïdes CEM-clone 13 infectées par HIV.
Mesure de 1'inhibition de 1'effet cytopathogène (CPE) :
Le produit mis en solution dans la N-méthyl pyrrolidone, est étudié à différentes concentrations (0,015 à 50 μg/ml). Avant l'infection, les cellules sont incubées avec ou sans produit pendant 1 heure à 37oC.
L'essai est fait en double : une partie sur cellules infectées, pour la détermination de 1'activité antivirale et 1'autre partie sur cellules non infectées, pour déterminer la cytotoxicité du produit.
La première série est infectée par HIV (suspension de virus LAV-1-BRU Barré-Sinoussi et coll., Science, 220, 868 (1983) contenant environ 200 à 300 TCID50) tandis que l'autre série reçoit 100 μl de milieu RPMI [contenant 10 % de sérum de veau foetal, 100 U/ml de pénicilline, 100 μg/ml de streptomycine et 2 umoles/ml de glutamine (8xl04 cellules par ml)] .
La viabilité cellulaire est déterminée selon une modification de la technique décrite par R. PAUWELS et coll., J. Virol. Meth., 20, 309-321 (1988). Les puits, contenant encore les cellules (infectées ou non infectées), reçoivent 20 ul d'une solution de MTT (bromure de 4,5-diméthylthiazol-2-yl 2,5-diphényl tétrazolium) à 7 mg/ml dans du tampon phosphate isotonique. Pendant une période d'incubation de 3 heures, le MTT est converti en un sel de formazan (bleu) à l'intérieur des cellules vivantes et proportionnellement à leur nombre, alors que rien n'apparaît dans les puits ne contenant plus que des cellules mortes. On ajoute alors 100 μl d'isopropanol (contenant 0,04 mole/1 d'acide chlorydrique) et les microplaques sont agitées jusqu'à la solubilisation du bleu de formazan. L'absorption à 540 nm est lue avec un lecteur automatique de réactions ELISA en microplaques.
Dans ces conditions les cellules infectées sont lysées à environ 60-70 % par rapport aux cellules non infectées. La formule :
DO (cell. traitées et inf. ) - D0 (cell. non traitées et inf. ) DO (cell. traitées et non inf.) - DO (cell. non traitées et inf.)
permet de calculer le taux de protection (%) du produit.
Les résultats figurent ci-après dans le tableau I.
2o) par dosage de la transcriptase inverse du virus HIV : L'activité de la transcriptase inverse est mesurée directement sur le surnageant de culture selon la technique décrite par O. Schwartz et Coll., AIDS research and human retrovirus 4(6), 441- 448 (1988)
L'activité transcriptase inverse (RT) est proportionnelle à la quantité de radioactivité acido-précipitable. Le % d'inhibition de la production virale est calculé au moyen de la formule :
1 - cpm surnageants de cellules traitées et inf. cpm surnageants de cellules non traitées et inf.
Les résultats obtenus sont donnés dans le tableau I ci-après.
MISE EN EVIDENCE DE L'ACTIVITE ANTIVIRALE
Tableau I
FEUILLE DE EMPLACEMENT CEM Cl 13 JOUR 13
V I
R E μg/ml
-HIV CPE RT
(%)
Les résultats précédents sont confirmés dans un second essai de dosage de la transcriptase inverse (Tableau II).
FEUILLE DE REMPLACEMENT
Tableau II
Le produit défini précédemment manifeste également une activité anti TNF ( umour Necrosis Factor) .
Le TNF est un cofacteur de 1'activation du virus HIV notamment dans les cellules chroniquement infectées.
L'étude sur la production de TNF a été effectuée sur des cellules mononuclées de 4 donneurs sains, isolées à partir de sang périphérique sur un gradient de Ficoll. Après lavages les cellules sont mises en culture dans des plaques de microtitration à raison de 7,5.105 cellules/puits dans 100 μl de milieu.
Les cellules sont incubées avec ou sans produit (concentrations échelonnées de 1,5 à 50 μg/ml) pendant 30 minutes à 37oC avant stimulation par 10 ng/ml de Phorbol 12-Myristate 13-Acétate (PMA).
Après une incubation de 24 heures à 37oC, sous une atmosphère contenant 5 % de gaz carbonique, les surnageants des différentes cultures ont été prélevés pour le dosage du TNF. L'activité est estimée par la mesure de la cytotoxicité des surnageants vis à vis d'une lignée de fibroblastes murin sensibles aux TNF α et β. La cytotoxicite est estimée par l viabilité cellulaire mesurée par MTT et comparée à la cytotoxicit obtenue par une gamme étalon de TNF a recombinant.
Cette expérience révèle une activité inhibitrice de l production de TNF dont la CI50 est voisine de 10 μg/ml.
L'activité anti-TNF est particulièrement intéressante et perme une application au traitement des maladies dans le mécanism desquelles intervient ce facteur. A titre d'exemple peuvent êtr cités notamment : choc septique, syndrome de détress respiratoire, asthme et autres maladies chroniques respiratoires maladies de résorption osseuse, réaction de greffon contre l'hôte rejet d'allogreffe, fièvre et myalgies liées à des infections SIDA et cachexie liée au SIDA, maladie de Crohn, colite ulcérante malaria et forme cérébrale de la malaria.
EFFET SUR LA PRODUCTION DE TNF
0 1.5 5 15 50 150 33 29.3 22.5 10.3 4.7
μg/m! ETAT ACTUEL DE LA THERAPEUTIQUE
L'histoire naturelle de 1'infection par le virus de 1'Immunodéficience Humaine (ou virus V.I.H) commence lorsque le virus pénètre dans un organisme humain en détruisant directement ou indirectement progressivement et principalement les lymphocytes T4. Cette destruction va déterminer 1'apparition des manifestations cliniques (infections opportunistes) qui vont survenir lorsque leur taux est en général inférieur 200/mm3.
Les infections ne surviendront que plusieurs années après 1'infestation initiale (4 à 10 années) et définissent les critères du S.I.D.A. (classification C.D.C. d'Atlanta). Dès leur apparition, la médiane statistique moyenne de survie oscille entre 9,6 et 13,5 mois en fonction des différentes données de la littérature. La médiane de survie de la pneumocystose principale infection opportuniste, varie de 10 à 18 mois selon les différentes séries publiées dans la littérature. La patiente dont l'histoire est décrite ci-dessus a déclaré sa pneumocystose il y a 19 mois et présente actuellement un taux de lymphocytes T4 d'un patient asymptomatique au stade 2 de la classification C.D.C. En ce qui concerne le traitement de fond de l'infection V.I.H., la technique actuelle dispose de : la zidovudine, plus connue sous le nom d'A.Z.T. dont l'activité antirétrovirale in vitro a été démontrée en 1985. En
1986, les études de phase 2 réalisées par Margaret FISCHL chez 229 patients présentant une pneumocystose ou un ARC-Syndrome (pré-
SIDA) a mis en évidence une survie à 6 mois significativement supérieure chez les patients traités par A.Z.T. (98 %) par rapport au groupe placebo (78 %). Ce produit a donc eu l'autorisation de mise sur le marché (A.M.M) en 1987 sous le nom de Retrovir (marque déposée). En 1988 le Pr DOURNON rapporte sur une étude exhaustive et prospective de 365 patients atteints de SIDA ou d'ARC-Syndrome des résultats non favorables. Dans cette étude, l'effet bénéfique de l'A.Z.T. ne dépasse pas 6 mois. A partir de cette date, les lymphocytes CD4 et la fréquence des infections opportunistes reviennent à leur valeur d'origine. La survie rejoint celle des patients non traités et ne modifie plus l'évolution naturelle de la maladie.
D'autres molécules telles que le d.d.I et d.d.C sont à l'heure actuelle en cours d'expérimentation. Les premières études de phase 1 réalisées par Yarchoan chez 92 patients (56 ARC-Syndrome et 36 S.I.D.A. ) a montré une réponse favorable globale dans 29 % des cas (élévation des CD4 dans 25 %, diminution de 1'antigénémie dans 46 %). Les études de phase 2 sont en cours d'évaluation, ce produit n'ayant pas encore obtenu 1'A.M.M.
L'expérience des inventeurs de suivi d'environ 600 patients atteints de S.I.D.A. depuis 1983 n'a jamais montré d'évolution comparable à celle présentée chez cette patiente. Il est donc logique d'incriminer cette composition à base de buis comme étant l'élément actif favorable de cette évolution vue la chronologie de son suivi.
La présente invention concerne également les associations constituées d'un principe actif connu pour son activité antirétrovirus et d'une composition comprenant une plante de la famille des buxacees à l'état pur ou en présence d'excipients pharmaceutiquement acceptables.

Claims

REVENDICATIONS
1. Application pour la préparation d'un médicament destiné au traitement préventif et/ou curatif du SIDA ou de syndromes analogues caractérisée par le fait qu'elle utilise une plante de la famille des buxacees.
2. Application selon la revendication 1, caractérisée par le fait que l'on associe un principe actif destiné au traitement du SIDA, ou de syndromes analogues, et une composition contenant une plante de la famille des buxacees à l'état pur ou en combinaison avec des excipients inertes et pharmaceutiquement acceptables.
3. Application selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on utilise une plante de la famille des buxacees pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des affections dans lesquelles intervient directement ou indirectement le TNF (Tumour Necrosis Factor).
4. Composition destinée au traitement préventif et/ou curatif du SIDA, ou de syndromes analogues, selon l'une quelconque des revendications 1, 2 ou 3 caractérisée par le fait que la principale espèce est le buis : Buxus sempervirens.
5. Composition destinée au traitement préventif et/ou curatif du SIDA, ou de syndromes analogues, selon l'une quelconque des revendications 1, 2, 3 ou 4 caractérisée par le fait que la partie utilisée est essentiellement la feuille de la plante.
6. Composition destinée au traitement préventif et/ou curatif du SIDA, ou de syndromes analogues, selon l'une quelconque des revendications 1, 2, 3, 4 ou 5 caractérisé par le fait que la partie utilisée est également la tige (bois), la racine et l'écorce de la racine.
7. Composition destinée au traitement préventif et/ou curatif du SIDA, ou de syndromes analogues, selon l'une quelconque des revendications 1, 2 ou 3 caractérisée par le fait que la composition est essentiellement constituée d'alcaloïdes steroïdiques spécifiques de la famille des buxacees dérivés du cycloartenol : cyclobuxine D, buxamine notamment.
8. Utilisation de la composition selon 1'une quelconque des revendications 4, 5, 6 ou 7 pour la fabrication d'un médicament pour traiter le syndrome d'immuno-dépression acquis (S.I.D.A.) ainsi que les patients séropositifs pour ce retrovirus.
9. Procédé d'obtention de la composition selon l'une quelconque des revendications 4, 5, 6 ou 7 caractérisé par le fait que ladite composition sous forme de poudre est obtenue par passage au mixeur, la taille des particules obtenues est d'environ 50 microns ; le broyage est fait de manière intermittente pour éviter tout echauffement susceptible d'altérer le ou les produits actifs, la poudre est alors mise dans des gélules qui sont stockées au sec dans des sachets.
EP92915740A 1991-07-10 1992-07-03 Composition a base de buis pour le traitement de l'infection par le vih (virus de l'immunodeficience humaine) Expired - Lifetime EP0600915B1 (fr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9108790A FR2678835B1 (fr) 1991-07-10 1991-07-10 Composition a base de buis pour le traitement de l'infection par le vih (virus de l'immunodefiscience humaine).
FR9108790 1991-07-10
PCT/FR1992/000629 WO1993000916A1 (fr) 1991-07-10 1992-07-03 Composition a base de buis pour le traitement de l'infection par le vih (virus de l'immunodeficience humaine)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EP0600915A1 true EP0600915A1 (fr) 1994-06-15
EP0600915B1 EP0600915B1 (fr) 1997-11-12

Family

ID=9415025

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EP92915740A Expired - Lifetime EP0600915B1 (fr) 1991-07-10 1992-07-03 Composition a base de buis pour le traitement de l'infection par le vih (virus de l'immunodeficience humaine)

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP0600915B1 (fr)
AT (1) ATE160091T1 (fr)
AU (1) AU2327692A (fr)
DE (1) DE69223152T2 (fr)
ES (1) ES2112324T3 (fr)
FR (1) FR2678835B1 (fr)
WO (1) WO1993000916A1 (fr)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2716805B1 (fr) * 1994-03-04 1996-05-24 Nice Sophia Antipolis Universi Composition immunomodulatrice utile en particulier pour le traitement des infections provoquées par VIH.
FR2769840A1 (fr) * 1997-10-17 1999-04-23 Pierre Dellamonica Utilisation d'un extrait alcaloidique de buxus sempervirens pour la fabrication d'un medicament a activite anti-il 2
RU2494588C1 (ru) * 2012-05-24 2013-10-10 Государственное научное учреждение Всероссийский научно-исследовательский технологический институт ремонта и эксплуатации машинно-тракторного парка Российской академии сельскохозяйственных наук (ГНУ ГОСНИТИ Россельхозакадемия) Лемех плуга

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB782469A (en) * 1954-07-14 1957-09-04 Merck & Co Inc Anti-t.b. factor

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO9300916A1 *

Also Published As

Publication number Publication date
DE69223152T2 (de) 1998-06-18
ATE160091T1 (de) 1997-11-15
WO1993000916A1 (fr) 1993-01-21
FR2678835A1 (fr) 1993-01-15
FR2678835B1 (fr) 1995-05-24
DE69223152D1 (de) 1997-12-18
EP0600915B1 (fr) 1997-11-12
AU2327692A (en) 1993-02-11
ES2112324T3 (es) 1998-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2008215743B2 (en) A composition for selective serotonin reuptake inhibition and process thereof
Siveen et al. Augmentation of humoral and cell mediated immune responses by Thujone
CN1147766A (zh) 治疗感染的药物
AU4615897A (en) Pharmaceutical compositions containing parthenium integrifolium or parts thereof or an extract or component thereof, the use of such plant material for preparing certain medicines, and a method of preparing an extract of parthenium integrifolium
JP2009510053A (ja) 桂皮抽出物を有効成分として含む腸内菌叢改善及び免疫機能増進用組成物
KR20160005728A (ko) 박테리오파지 테라피
KR20130062329A (ko) 알로에 베라의 항바이러스 특성 및 후천성 면역 결핍 증후군(ａｉｄｓ) 치료
JP2002068988A (ja) ウイルス感染抑制剤及びそれを含有する飲食品
EP0600915B1 (fr) Composition a base de buis pour le traitement de l'infection par le vih (virus de l'immunodeficience humaine)
JP2001505583A (ja) 抗ウイルス活性を有するサルビア種の抽出物
TWI359669B (fr)
US11083764B1 (en) Pharmaceutical composition based on plant raw materials
WO2020026951A1 (fr) Agent contre le norovirus
JP4037450B2 (ja) 免疫調節剤としての脂環式ジアミンの使用
JP7033263B1 (ja) 免疫機能亢進用組成物
WO2007137389A1 (fr) Utilisation de composants obtenus du margousier (azadirachta indica) pour le traitement du vih/sida
US20230057065A1 (en) Compositions comprising natural extracts for stimulating the immune response
FR2462164A1 (fr) Medicament contre les maladies infectieuses des voies urina ires et digestives a base d'un lysat bacterien provenant d'au moins une souche d'escherichia coli
ES2761429T3 (es) Composición farmacéutica antiviral, que contiene un extracto de Juncus acutus
JP2003238438A (ja) 外因子から生体を防御する組成物
WO2010004525A1 (fr) Compositions renfermant une association de propolis et d'un dérivé phénolique et leurs applications biologiques
WO2022099414A1 (fr) Compositions comprenant des extraits naturels pour stimuler la réponse immunitaire
GB2622661A (en) Composition
WO2024062228A1 (fr) Composition comprenant de l'abutilon fruticosum, de l'acacia nubica, de l'acacia bussei et de la myrsine africana, procédés de préparation et utilisations thérapeutiques
CA2184699A1 (fr) Composition immunomodulatrice utile en particulier pour le traitement des infections provoquees par vih

Legal Events

Date Code Title Description
PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

17P Request for examination filed

Effective date: 19940204

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IT LI LU MC NL SE

17Q First examination report despatched

Effective date: 19960320

GRAG Despatch of communication of intention to grant

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOS AGRA

GRAH Despatch of communication of intention to grant a patent

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOS IGRA

GRAH Despatch of communication of intention to grant a patent

Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOS IGRA

GRAA (expected) grant

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009210

AK Designated contracting states

Kind code of ref document: B1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IT LI LU MC NL SE

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: NL

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 19971112

Ref country code: GR

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 19971112

Ref country code: GB

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 19971112

Ref country code: DK

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 19971112

Ref country code: AT

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 19971112

REF Corresponds to:

Ref document number: 160091

Country of ref document: AT

Date of ref document: 19971115

Kind code of ref document: T

REG Reference to a national code

Ref country code: CH

Ref legal event code: EP

REF Corresponds to:

Ref document number: 69223152

Country of ref document: DE

Date of ref document: 19971218

ITF It: translation for a ep patent filed

Owner name: CON LOR S.R.L.

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: SE

Free format text: LAPSE BECAUSE OF FAILURE TO SUBMIT A TRANSLATION OF THE DESCRIPTION OR TO PAY THE FEE WITHIN THE PRESCRIBED TIME-LIMIT

Effective date: 19980212

NLV1 Nl: lapsed or annulled due to failure to fulfill the requirements of art. 29p and 29m of the patents act
REG Reference to a national code

Ref country code: ES

Ref legal event code: FG2A

Ref document number: 2112324

Country of ref document: ES

Kind code of ref document: T3

GBV Gb: ep patent (uk) treated as always having been void in accordance with gb section 77(7)/1977 [no translation filed]

Effective date: 19971112

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: LU

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 19980703

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: ES

Payment date: 19980722

Year of fee payment: 7

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: LI

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 19980731

Ref country code: CH

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 19980731

Ref country code: BE

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 19980731

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: DE

Payment date: 19980902

Year of fee payment: 7

PLBE No opposition filed within time limit

Free format text: ORIGINAL CODE: 0009261

STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

Free format text: STATUS: NO OPPOSITION FILED WITHIN TIME LIMIT

26N No opposition filed
BERE Be: lapsed

Owner name: REBOUILLAT ALAIN

Effective date: 19980731

Owner name: DELLAMONICA PIERRE

Effective date: 19980731

Owner name: DURANT JACQUES

Effective date: 19980731

Owner name: UNIVERSITE DE NICE-SOPHIA ANTIPOLIS

Effective date: 19980731

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: MC

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 19990131

REG Reference to a national code

Ref country code: CH

Ref legal event code: PL

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: ES

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 19990704

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: DE

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20000503

REG Reference to a national code

Ref country code: ES

Ref legal event code: FD2A

Effective date: 20000810

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: IT

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES;WARNING: LAPSES OF ITALIAN PATENTS WITH EFFECTIVE DATE BEFORE 2007 MAY HAVE OCCURRED AT ANY TIME BEFORE 2007. THE CORRECT EFFECTIVE DATE MAY BE DIFFERENT FROM THE ONE RECORDED.

Effective date: 20050703

PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: FR

Payment date: 20050728

Year of fee payment: 14

REG Reference to a national code

Ref country code: FR

Ref legal event code: ST

Effective date: 20070330

PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

Ref country code: FR

Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

Effective date: 20060731