Récepteur Sigma-2 - Sigma-2 receptor

TMEM97
Identifiants
Alias TMEM97 , MAC30, protéine transmembranaire 97, récepteur Sigma-2, sigma2R
Identifiants externes OMIM : 612912 MGI : 1916321 HomoloGene : 6443 GeneCards : TMEM97
Orthologues
Espèce Humain Souris
Entrez
Ensemble
UniProt
RefSeq (ARNm)

NM_014573

NM_133706

RefSeq (protéine)

NP_055388

NP_598467

Localisation (UCSC) Chr 17 : 28.32 – 28.33 Mo Chr 11 : 78.54 – 78.55 Mo
Recherche PubMed
Wikidata
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Le récepteur sigma-2 ( σ 2 R ) est un récepteur sigma sous - type qui a attiré l' attention en raison de son implication dans les maladies telles que le cancer et les maladies neurologiques . Il est actuellement à l'étude pour ses utilisations diagnostiques et thérapeutiques potentielles.

Bien que le récepteur sigma-2 ait été identifié comme une entité pharmacologique distincte du récepteur sigma-1 en 1990, le gène qui code pour le récepteur n'a été identifié comme TMEM97 qu'en 2017. Il a été démontré que TMEM97 régule le transporteur de cholestérol NPC1 et est impliqué. dans l' homéostasie du cholestérol . Le récepteur sigma-2 est une protéine transmembranaire à quatre passages située dans le réticulum endoplasmique . Il s'est avéré jouer un rôle à la fois dans la signalisation hormonale et la signalisation calcique, dans la signalisation neuronale, dans la prolifération et la mort cellulaires, et dans la liaison des antipsychotiques.

Classification

Le récepteur sigma-2 est situé dans le radeau lipidique . Le récepteur sigma-2 se trouve dans plusieurs zones du cerveau, y compris des densités élevées dans le cervelet , le cortex moteur , l' hippocampe et la substance noire . Il est également fortement exprimé dans les poumons , le foie et les reins .

Fonction

Le récepteur sigma-2 joue un certain nombre de rôles de fonction normale, notamment la prolifération cellulaire , la signalisation non neuronale et neuronale. Une grande partie de la fonction du récepteur sigma-2 repose sur des cascades de signalisation. L'interaction du récepteur avec les protéines EGFR et PGRMC1 permet aux récepteurs sigma-2 de jouer divers rôles au sein de la cellule par le biais du signal Ras , PLC et PI3K .

Signalisation non neuronale

La liaison d'un certain nombre d' hormones et de stéroïdes , y compris la testostérone , la progestérone et le cholestérol , s'est produite avec les récepteurs sigma-2, bien que dans certains cas avec une affinité inférieure à celle du récepteur sigma-1 . On pense que la signalisation provoquée par cette liaison se produit via un messager secondaire du calcium et une phosphorylation dépendante du calcium, et en association avec les sphingolipides après la libération de calcium par le réticulum endoplasmique . Les effets connus incluent la diminution de l'expression des effecteurs dans la voie mTOR et la suppression de la cycline D1 et PARP-1.

Signalisation neuronale

L'action de signalisation dans les neurones par les récepteurs sigma-2 et leurs ligands associés entraîne une modulation du potentiel d'action déclenché par la régulation des canaux calciques et potassiques. Ils sont également impliqués dans la libération vésiculaire synaptique et la modulation de la dopamine , de la sérotonine et du glutamate , avec activation et augmentation de l'activité dopaminergique , sérotoninergique et noradrénergique des neurones.

Proliferation cellulaire

Il a été découvert que les récepteurs Sigma-2 sont fortement exprimés dans les cellules en prolifération, y compris les cellules tumorales , et jouent un rôle dans la différenciation, la morphologie et la survie de ces cellules. En interagissant avec les protéines membranaires EGFR, les récepteurs sigma-2 jouent un rôle dans la régulation des signaux plus en aval tels que PKC et RAF. La PKC et la Raf kinase régulent la transcription et la prolifération cellulaire.

Ligands

Ligands du récepteur sigma-2 sont exogènes et internalisée par endocytose , et peuvent agir soit comme des agonistes ou des antagonistes . Ils peuvent généralement être classés en quatre groupes, qui sont structurellement liés. On ne comprend pas entièrement comment se produit la liaison au récepteur sigma-2. Les modèles proposés comprennent généralement une petite poche hydrophobe et une poche hydrophobe volumineuse , des interactions électrostatiques avec l' hydrogène et, moins souvent, une troisième poche hydrophobe.

Nom du cours Composés courants
Analogues de la 6,7-diméthoxytétrahydroisoquinoléine RHM-4, [ 18 F]ISO-1, [ 125 I]ISO-2
Analogues de tropane et de granatane BIMU-1, SW107, SW116, SW120
indoles analogues Siramesine , Ibogaïne
Analogues de cyclohexylpipérazine PB28, F281

Une étude des quatre groupes a révélé qu'un azote basique et au moins une fraction hydrophobe sont nécessaires pour lier un récepteur sigma-2. De plus, il existe des caractéristiques moléculaires qui augmentent la sélectivité pour les récepteurs sigma-2, qui comprennent des régions hydrophobes volumineuses, une interaction azote-carboxylique et des azotes basiques supplémentaires.

Utilisation diagnostique

Il s'agit d'une figure montrant plusieurs scanners d'imagerie cérébrale différents utilisant des ligands du récepteur [ 18 F]ISO-1 sigma-2. Les scans permettent de suivre la croissance tumorale et la progression du cancer sur une période de 10 semaines. Le chiffre comprend également les IRM pour une comparaison avec les TEP.

Les récepteurs Sigma-2 sont fortement exprimés dans les cancers du sein, de l'ovaire, du poumon, du cerveau, de la vessie, du côlon et du mélanome . Cette nouveauté en fait un biomarqueur précieux pour l'identification des tissus cancéreux. De plus, des études ont montré qu'elles sont plus fortement exprimées dans les tumeurs malignes que dans les tumeurs dormantes.

Les ligands des récepteurs sigma-2 exogènes ont été modifiés pour devenir des traceurs neuronaux, utilisés pour cartographier les cellules et leurs connexions. Ces traceurs ont une sélectivité et une affinité élevées pour les récepteurs sigma-2 et une lipophilie élevée , ce qui les rend idéaux pour une utilisation dans le cerveau. Étant donné que les récepteurs sigma-2 sont fortement exprimés dans les cellules tumorales et font partie du mécanisme de prolifération cellulaire, les TEP utilisant des traceurs ciblés sigma-2 peuvent révéler si une tumeur prolifère et quel est son taux de croissance.

Usage thérapeutique

Neuropsychiatrique

En raison des capacités de liaison des médicaments antipsychotiques et de divers neurotransmetteurs associés à l'humeur, le récepteur sigma-2 est une cible viable pour les thérapies liées aux troubles neuropsychiatriques et à la modulation de la réponse émotionnelle. On pense qu'il est impliqué dans la physiopathologie de la schizophrénie , et il a été démontré que les récepteurs sigma-2 sont moins abondants chez les patients schizophrènes. De plus, la PCP, qui est un antagoniste du NMDA, peut induire la schizophrénie , tandis qu'il a été démontré que l'activation du récepteur sigma-2 antagonise les effets de la PCP , ce qui implique des capacités antipsychotiques . Les récepteurs Sigma sont une cible potentielle pour le traitement de la dystonie , étant donné les fortes densités dans les régions affectées du cerveau. Les anti-ischémiques ifenprodil et eliprodil, dont la liaison augmente le flux sanguin, ont également montré une affinité pour les récepteurs sigma. Dans des essais expérimentaux chez la souris et le rat, le ligand du récepteur sigma-2 siramesine a provoqué une anxiété réduite et affiché des capacités antidépressives, tandis que d'autres études ont montré l'inhibition des radioligands sélectifs du récepteur sigma par les antidépresseurs, dans le cerveau de souris et de rat.

Cancer

Récepteurs Sigma-2 ont été associés à un cancer du pancréas , le cancer du poumon , le cancer du sein , le mélanome , le cancer de la prostate et cancer de l' ovaire . Il a été démontré que les cellules tumorales surexpriment les récepteurs sigma-2, ce qui permet des thérapies potentielles contre le cancer, car de nombreuses réponses cellulaires médiées par les récepteurs sigma-2 ne se produisent que dans les cellules tumorales. Les réponses des cellules tumorales sont modulées via la liaison au ligand . Les ligands des récepteurs Sigma peuvent agir comme agonistes ou antagonistes , générant différentes réponses cellulaires. Les agonistes inhibent la prolifération des cellules tumorales et induisent l' apoptose , qui serait déclenchée par l' activité de la caspase-3 . Les antagonistes favorisent la prolifération des cellules tumorales, mais ce mécanisme est moins compris. Les ligands des récepteurs Sigma ont été conjugués à des nanoparticules et des peptides pour délivrer un traitement anticancéreux aux cellules tumorales sans cibler d'autres tissus. Le succès de ces méthodes s'est limité à des essais in vitro . De plus, l'utilisation de récepteurs sigma-2 pour cibler les cellules tumorales permet de mettre en synergie les thérapies médicamenteuses anticancéreuses. Certaines études ont montré que certains inhibiteurs des récepteurs sigma augmentent la sensibilité des cellules cancéreuses à la chimiothérapie . D'autres types de liaison aux récepteurs sigma-2 augmentent la cytotoxicité de la doxorubicine, de l'antinomyocine et d'autres médicaments tuant les cellules cancéreuses.

Voir également

Les références

Liens externes